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109 | 2010
Annuaire du Collège de France 2008-2009
Résumé des cours et travaux 1009e année
Équipes accueillies

Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux

Inserm U 667
Jean-Michel Deniau et Laurent Venance
p. 1082-1086

Texte intégral

1Les recherches de l’unité Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux portent sur les ganglions de la base, un ensemble de structures cérébrales sous-corticales impliquées dans le contrôle adaptatif du comportement. Le dysfonctionnement pathologique des ganglions de la base est responsable de profonds troubles moteurs et cognitifs (maladie de Parkinson, mouvements involontaires de type choréique ou dystonique, troubles obsessionnels et compulsifs, syndrome de Gilles de la Tourette, addiction) pour lesquels il n’existe aucun traitement donnant entière satisfaction. Dans une perspective à la fois fondamentale et thérapeutique, notre groupe s’est particulièrement focalisé sur l’étude des mécanismes de plasticité synaptique des réseaux neuronaux du cortex cérébral et des ganglions de la base ainsi que sur les régulations neurochimiques de l’activité de ces mêmes réseaux.

Interactions synaptiques et transfert des informations corticales dans le striatum

2(C. Bosch, Y. Cui, Y. Gioanni, V. Goubard, C. Gras, T. Morera-Herreras, V. Paillé, L. Salomon, L. Venance)

3Le striatum constitue le principal noyau d’entrée des ganglions de la base et reçoit des afférences glutamatergiques de l’ensemble du cortex cérébral. Grâce aux propriétés membranaires de ses neurones de sortie (les neurones épineux de taille moyenne, NETM), le striatum agit comme un détecteur de coïncidence de l’activité corticale. Nous nous intéressons aux processus sous-tendant et régulant la transmission et la plasticité synaptique cortico-striatale.

Interactions neurone-glie et transfert des informations cortico-striatales

4Nous nous sommes placés dans le concept nouveau de synapse tri-partite, composée des éléments neuronaux pré- et post-synaptiques et astrocytaires. En effet, il a été montré que les astrocytes qui enveloppent la synapse régulent de manière fine les modalités de transmission synaptique. Grâce à des enregistrements de double patch-clamp d’un astrocyte et d’un neurone voisin, nous avons pu mettre en évidence la présence d’un courant électrogénique généré par l’activité des transporteurs au glutamate et au GABA astrocytaire. Ce courant est dépendant d’une activité neuronale. Nous avons observé qu’un blocage de ces transporteurs aboutit à une baisse de l’efficacité de la transmission synaptique cortico-striatale. Nous avons de plus observé des effets marqués des transports astrocytaires du glutamate et du GABA sur les phénomènes de plasticité à court-terme au niveau des NETMs.

Plasticité synaptique cortico-striatale de type « spike-timing dependent plasticity »

5Comme paradigme expérimental d’induction de plasticité synaptique, nous avons choisi des protocoles dits de « spike-timing dependent plasticity » (STDP). Ce protocole consiste à activer de manière quasi-concomitante des éléments pré- et post-synaptiques. La base de ce mécanisme réside dans la quasi-concomitance des activations : un décalage de quelques millisecondes entre les pré- et post-synaptiques déclenche soit une potentialisation à long-terme (LTP), soit une dépression à long-terme (LTD). Concernant l’axe cortico-striatal, nous avons montré au niveau des NETMs une orientation d’induction des plasticités strictement inversée par rapport à celles décrites jusqu’à présent au niveau du système nerveux des mammifères. Nous avons également analysé les STDP au niveau des interneurones du striatum (interneurones GABAergiques, cholinergiques ou NO-synthase) qui ont un poids considérable au niveau du transfert des informations cortico-striatales. Cela nous a permis de mettre en évidence des spécificités de plasticité distinctes pour les différents types neuronaux striataux. Nous avons de plus caractérisé les pharmacologies de ces plasticités. En ce qui concerne la STDP des NETM, celle‑ci implique différents détecteurs de coïncidence. Ainsi la LTP dépend de l’activation des récepteurs NMDA alors que la LTD est induite après activation de la PLC et des récepteurs à l’IP3.

6Dans la conception classique de la plasticité, particulièrement illustrée par la STDP, le potentiel d’action joue un rôle central. Étant donné le rôle de détection de coïncidence des NETMs, la majeure partie des activités corticales provoque des dépolarisations sous-liminaires. Aussi, nous avons testé si de tels signaux sous-liminaires pouvaient induire des phénomènes de plasticité synaptique à long-terme. Nous avons montré que de tels signaux induisaient des plasticités bidirectionnelles robustes. Ce type de plasticité dit de « subthreshold depolarization dependent plasticity » (SDDP) augmente considérablement les capacités des neurones à exprimer des changements d’efficacité à long-terme.

7Les interneurones cholinergiques striataux jouent un rôle prépondérant dans l’intégration de la composante motivationnelle du comportement par le striatum. Nous avons étudié l’impact de la transmission cholinergique sur les NETM grâce à des enregistrements en double patch-clamp sur des tranches cortico-striatales. Nous avons pu ainsi enregistrer un courant induit au niveau du NETM après une stimulation d’un interneurone cholinergique ; ce courant entrant représente la transmission cholinergique puisque totalement inhibé par un antagoniste des récepteurs muscarinique de type 1, et augmenté lorsqu’on bloque l’acétylcholine estérase. Ainsi, nous avons observé une augmentation de l’excitabilité des NETM suite à une stimulation d’un interneurone cholinergique. Cet effet dépend de l’activation des récepteurs muscarinique de type 1. À l’inverse, nous avons observé une diminution de l’efficacité synaptique cortico-striatale au niveau d’un NETM lors d’une activation d’un interneurone cholinergique. L’analyse de l’impact de la régulation du transfert des informations cortico-striatales par les interneurones cholinergiques est capitale pour la compréhension des désordres associés à une altération de la transmission cholinergique, comme dans la maladie de Parkinson par exemple.

Changements de propriétés fonctionnelles des réseaux neuronaux des ganglions de la base qui sous-tendent les activités motrices stéréotypées

8(Verena Aliane, Marie-Lou Kemel, Sylvie Pérez)

Rôle du transporteur vésiculaire du glutamate, VGLUT3, dans les interneurones cholinergiques du striatum

9(en collaboration avec l’équipe de S. El Mestikawy, Inserm U 513)

10Les transporteurs vésiculaires au glutamate sont de 3 types VGlut1-3. Les VGlut1-2 sont présents dans les neurones glutamatergiques, alors que les VGlut3 sont exprimés dans des populations discrètes de neurones non glutamatergiques. Dans le striatum, VGlut3 est présent uniquement dans les interneurones cholinergiques et est enrichi dans le territoire sensorimoteur. Le rôle de VGlut est de concentrer l’acétylcholine (ACh) dans les vésicules des interneurones cholinergiques. La libération de l’ACh évoquée par la stimulation des récepteurs NMDA est plus faible chez les souris VGlut3-/- que chez les souris VGlut3+/+. À dose égale de neuroleptique, les souris VGlut3-/- présentent une catalepsie moins forte que celle des souris sauvages. La présence de VGlut3 dans les interneurones cholinergiques du striatum leur confère une propriété particulière. Cette propriété d’accumuler plus d’ACh dans les vésicules permet de fait d’en libérer d’avantage lors d’une stimulation.

Mécanisme des stéréotypies motrices induites pas la cocaïne

11La physiopathologie des troubles répétitifs caractéristiques de maladies neuropsychiatriques et neurologiques (tics, maladie de Gilles de la Tourette, stéréotypies chez l’enfant, « punding » chez les cocaïnomanes ou les parkinsoniens traités par de fortes doses de L-DOPA) reste inconnue. Des études d’imagerie fonctionnelle ont montré un dysfonctionnement de l’axe cortex préfrontal-ganglions de la base. Toutefois, le dysfonctionnement de ces circuits et la relation causale avec les comportements répétitifs reste à déterminer. Les stéréotypies induites chez le rat par la cocaïne (suite à un traitement chronique puis un sevrage) constituent un modèle expérimental permettant d’étudier le substrat neuronal de ces comportements et de tester des stratégies thérapeutiques.

12En combinant différentes approches (comportementale, électrophysiologique et neuro- chimique) in vivo et in vitro, nous avons mis en évidence les altérations des libérations de dopamine et de l’ACh dans le territoire du striatum dorsal en relation avec le cortex préfrontal médian d’une part, et d’autre part les altérations du transfert des informations issues du cortex préfrontal médian vers les neurones de sorties des ganglions de la base. À la différence des circuits du cortex préfrontal médian (circuits de contrôle de l’action), les circuits sensorimoteurs des ganglions de la base (circuits de l’exécution de l’action) ne présentaient pas d’altération fonctionnelle significative. Ces données montrent un dysfonctionnement des communications neuronales dans les circuits de traitement des informations préfrontales dans les ganglions de la base et le déséquilibre fonctionnel important entre les circuits préfronto- et sensorimoteur des ganglions de la base lors de comportements répétitifs.

Publications

13Tierney P.-L., Thierry A.-M., Glowinski J., Deniau J.-M., Gioanni Y., « Dopamine modulates temporal dynamics of feedforward inhibition in rat prefrontal cortex in vivo », Cerebral Cortex, 18, 2251-2262 (2008).

Van Dongen Y., Mailly P., Thierry A.-M., Groenewegen H., Deniau J.-M., « Three-dimensional organization of dendrites and local axon collaterals of shell and core medium-sized spiny projection neurons of the rat nucleus accumbens », Brain Structure Funct., 213(1-2), 129-147 (2008).

Deniau J.-M., « Topographie fonctionnelle impliquée dans la marche », Annales de Gérontologie, n° 1, vol. 2, 1-20 (1999).

Robin K., Maurice N., Degos B., Deniau J.-M., Martinerie J., Pezard L., « Assessment of bursting activity and interspike intervals variability: A case study for methodological comparison », J. Neurosci. Methods (2009).

Meme W., Vandecasteele M., Giaume C., Venance L., « Electrical coupling between hippocampal astrocytes in rat rain slices », Neuroscience Research, 63, 236-243 (2009).

Fino E., Paille V., Deniau J.-M., Venance L., « Asymmetric spike-timing dependent plasticity of striatal nitric oxide-synthase interneurons », Neuroscience, 160, 744-754 (2009).

Fino E., Deniau J.-M., Venance L., « Brief subthreshold events can act as Hebbian signals for long-term plasticity », PLOSone (2009) (sous presse).

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Pour citer cet article

Référence papier

Cours et travaux du Collège de France. Annuaire 109e année, Collège de France, Paris, mars 2010, p. 1082-1086. ISBN 978-2-7226-0083-6

Référence électronique

Jean-Michel Deniau et Laurent Venance, « Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 109 | 2010, mis en ligne le 25 juin 2010, consulté le 22 août 2014. URL : http://annuaire-cdf.revues.org/456

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Auteurs

Jean-Michel Deniau

Responsable de l’équipe « Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux » (Inserm U 667) accueillie au Collège de France.

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