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114 | 2015
Annuaire du Collège de France 2013-2014
Résumé des cours et travaux 114e année
VII. Équipes accueillies

Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux

CIRB
Laurent Venance
p. 1030-1032

Texte intégral

   

Responsable : Laurent Venance

Équipe : Asier Aristieta-Arbelaiz, Bertrand Degos, Élodie Fino, Anne-Marie Godeheu, Alexandre Mendes, Sylvie Perez, Silvana Valcheva, Marie Vandecasteele, Hao Xu.

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1Il existe deux grands types de mémoires, celle dite « déclarative » (ou « explicite », comme par exemple la mémoire spatiale) et celle dite « procédurale » (ou « implicite », comme celle des comportements « automatiques »). Nous étudions les modalités d’encodage de la mémoire procédurale au niveau des ganglions de la base. En effet, les ganglions de la base sont un ensemble de structures cérébrales sous-corticales impliquées dans le contrôle adaptatif du comportement et la mémoire procédurale. L’apprentissage et la mémoire procédurale sont impliqués dans les comportements complexes cognitivo-moteurs tels que faire ses lacets, conduire, danser, etc.

2Le striatum, le principal noyau d’entrée des ganglions de la base, reçoit des afférences de l’ensemble des aires du cortex cérébral et du thalamus. Les neurones de sortie striataux, silencieux au repos, doivent, pour décharger, recevoir des signaux corticaux de fortes amplitudes et synchrones. Ainsi, les neurones striataux agissent comme des détecteurs de coïncidence de l’activité corticale : ils extraient du bruit de fond les informations corticales jugées pertinentes et ce, en fonction du contexte. L’intégration des informations corticales est fortement modulée par les afférences dopaminergiques de la substance noire pars compacta. Le rôle prépondérant de la dopamine est dramatiquement illustré par les effets dévastateurs engendrés par la maladie de Parkinson causée précisément par la dégénérescence des neurones dopaminergiques.

3L’apprentissage et la mémorisation sont des processus complexes dont le principal substrat cellulaire serait la plasticité synaptique à court- et long-terme. La plasticité synaptique décrit les changements d’efficacité synaptique, qui peuvent augmenter la transmission synaptique (la potentialisation à long-terme, LTP), ou la diminuer (la dépression à long-terme, LTD).

4Au niveau des ganglions de la base, il a été récemment décrit que la plasticité synaptique striatale était à la base de l’apprentissage procédural. La connaissance des modalités de la plasticité cortico-striatale, mais aussi thalamo-striatale, est donc fondamentale pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent le rôle des ganglions de la base dans l’apprentissage procédural et leurs altérations en conditions physiopathologiques.

Rôle du GABA dans le contrôle de la polarité de la spike-timing dependent plasticity (STDP) cortico-striatale

5La spike-timing dependent plasticity (STDP) est actuellement considérée comme la loi « élémentaire » de la plasticité synaptique. La STDP repose sur un paradigme d’apprentissage synaptique dit « hebbien » et donc sur la quasi-coïncidence entre des stimulations pré- et post-synaptiques. Ainsi, il a été décrit dans différentes structures qu’une stimulation pré-synaptique précédée de quelques millisecondes de la stimulation post-synaptique (répétées plusieurs dizaines de fois à 1 Hz) induit une LTD, tandis qu’une stimulation post- puis pré-synaptique induit inversement une LTP. De manière surprenante, nous avons observé une orientation de la STDP « inverse » au niveau des neurones de sortie du striatum : une stimulation post-pré induit une LTP et une stimulation pré-post induit une LTD. Cette plasticité dite « anti-hebienne striatale » était la première décrite chez les mammifères. Ceci indique une spécificité du codage au niveau de l’axe cortico-striatal. Afin de mieux caractériser cette STDP, nous avons étudié les voies de signalisation impliquées dans la mise en place de la STDP cortico-striatale. Contrairement au modèle « classique », nous avons montré que la LTP et la LTD sont sous-tendues par des détecteurs de coïncidences moléculaires différents. L’induction de la LTP est dépendante de l’activation des récepteurs NMDA post-synaptiques alors que la LTD dépend des endocannabinoïdes, plus précisément le 2-arachidonyl-glycerol qui agit sur les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1) pré-synaptiques. Nous avons mis en évidence un contrôle bimodal des endocannabinoides sur les plasticités à court et à long terme. Cela illustre toute la complexité, et donc l’étendue des potentialités d’encodage, des plasticités cortico-striatales. De plus, nous avons mis en évidence pourquoi la STDP corticostriatale est de type « anti-hebienne » : les réseaux GABAergiques locaux striataux exercent un contrôle sur la STDP et agissent en quelque sorte comme des commutateurs hebbien/anti-hebbien. Nous avons montré, grâce à une combinaison d’approches expérimentale et computationnelle (réalisée en collaboration avec l’équipe de Jeannette Hellgren-Kotaleski, Karolinska Institute, Suède) que le GABA, de par son effet dépolarisant au niveau des neurones de sortie du striatum, contrôle la polarité des plasticités corticostriatales.

Une nouvelle forme de plasticité synaptique : une tLTP dépendante de l’interaction des systèmes endocannabinoides et dopaminergiques, et altérée dans la maladie de Parkinson

6Nous avons décrit pour la première fois l’existence d’une LTP homosynaptique de type STDP dépendante des endocannabinoides et induite par un faible nombre de stimulations (5-10), ainsi que cela peut être le cas dans des situations dites d’apprentissage rapide. Cette LTP dépend de l’activation des récepteurs cannabinoides de type 1 et dopaminergiques de type D2 pré-synaptiques. Nous avons observé que cette LTP est altérée dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson (lésion à la 6-OHDA) et peut être restaurée par un traitement à la L-Dopa. Il est à noter que, dans cette étude, nous avons utilisé l’optogénétique pour manipuler le système dopaminergique. Cette nouvelle forme de plasticité étend considérablement les possibilités de codage qu’ont les neurones à leur disposition. Cette étude est réalisée en collaboration avec deux équipes de modélisateurs (H. Berry, INRIA, Lyon ; B. Delord et S. Genet, ISIR, UPMC, Paris).

7L’article correspondant (Cui et al. « Endocannabinoid-dopamine interactions mediate striatal tLTP that is impaired in Parkinson’s disease rodent model ») est actuellement présenté pour publication.

Rôle des astrocytes dans le traitement des informations cortico-striatales

8Nous avons mis en évidence que les astrocytes, dans le cadre de la synapse tripartite, via la recapture du glutamate et du GABA, contrôlent la transmission et les plasticités à court et long terme cortico-striatales. Le concept de « synapse tripartite » (éléments neuronaux pré- et post-synaptiques et astrocytaires) a mis les cellules gliales au cœur des processus de traitement de l’information. Grâce à des enregistrements de double patch-clamp astrocyte-neurone, nous avons mis en évidence une activité électrogénique puissante au niveau des astrocytes striataux, suite à une activation corticale, due aux transporteurs au glutamate et au GABA astrocytaire. Ainsi, un blocage de ces transporteurs aboutit à une baisse de l’efficacité de la transmission synaptique cortico-striatale. Nous disposons d’un modèle d’étude absolument unique puisque les courants électroniques générés par les transports du glutamate et du GABA sont de très grandes amplitudes. Nous avons de plus observé des effets marqués des transports astrocytaires du glutamate et du GABA sur les phénomènes de plasticité à court et long terme (de type STDP) au niveau des neurones de sortie striataux. Ainsi, nous avons montré que les astrocytes, par l’intermédiaire du transport de neurotransmetteurs, participent activement à l’établissement des propriétés de détection de coïncidence opérée par les neurones striataux.

9Pour nos études, nous utilisons des techniques hautement résolutives (permettant de détecter l’activité électrique et les voies de signalisation intracellulaires) et multi-échelles (de la synapse à un réseau de neurones) combinant l’électrophysiologie et l’imagerie biphotonique à la fois in vivo et in vitro chez le rongeur. D’un point de vue fondamental, nous caractérisons ainsi les règles de plasticités synaptiques ainsi que leur neuromodulation, c’est-à-dire le champ des possibles du codage de la mémoire procédurale. D’un point de vue plus appliqué, nous explorons les effets bénéfiques de traitements pharmacologiques et électriques dans la maladie de Parkinson permettant le rétablissement des plasticités synaptiques.

Publications

10Paille V., Fino E., Du K., Morera-Herreras T., Perez S., « Hellgren Kotaleski J. et Venance L., GABAergic circuits control spike-timing-dependent plasticity », Journal of Neuroscience, 33(22), 2013, 9353-9363.

Nelson M.J., Bosch C., Venance L. et Pouget P., « Microscale inhomogeneity of brain tissue distorts electrical signal propagation », Journal of Neuroscience, 33(7), 2013, 2821-7.

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Pour citer cet article

Référence papier

Annuaire du Collège de France 2013-2014. Résumé des cours et travaux 114e année, Paris, Collège de France, juillet 2015, p. 1030-1032. ISBN 978-2-7226-0414-8

Référence électronique

Laurent Venance, « Dynamique et physiopathologie des réseaux neuronaux », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 114 | 2015, mis en ligne le 23 mai 2016, consulté le 21 juillet 2017. URL : http://annuaire-cdf.revues.org/12073

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Auteur

Laurent Venance

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Droits d’auteur

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