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114 | 2015
Annuaire du Collège de France 2013-2014
Résumé des cours et travaux 114e année
VII. Équipes accueillies

Communication intercellulaire et infections microbiennes

CIRB – UMR 7241 / U 1050
Guy Tran van Nhieu
p. 1027-1029

Texte intégral

   

Responsable : Guy Tran van Nhieu

Recherche

1Notre équipe étudie le mécanisme par lequel la bactérie Shigella, l’agent de la dysenterie bacillaire, pénètre dans les cellules épithéliales. Cette bactérie est responsable d’un nombre important de cas et de décès dans les pays en voie de développement. Shigella est un pathogène entéroinvasif qui, après ingestion, se multiplie au niveau de la muqueuse colique et y induit une intense réaction inflammatoire responsable de la destruction tissulaire. Les propriétés d’invasion et de dissémination au sein du tissu épithélial de cette bactérie sont essentielles pour sa virulence. Durant ces processus, Shigella détourne différentes voies de signalisation, incluant des voies de remaniement du cytosquelette d’actine pour déformer la membrane de la cellule épithéliale, ou pour se mouvoir de manière intracellulaire. Le détournement de ces voies se fait par principalement à travers l’action d’effecteurs bactériens injectés dans le cytoplasme de la cellule hôte par un appareil de sécrétion spécialisé, dit « de type III ». L’équipe développe également deux projets visant à étudier les mécanismes de virulence d’E. coli entéropathogène (EPEC) (Guignot et al. soumis) et Streptococcus pneumoniae (pneumocoque).

2Nous avons montré que les remaniements du cytosquelette permettant l’invasion de Shigella s’accompagnent de réponses calciques locales, de durée anormalement longues (Tran Van Nhieu et al., 2013). Ces réponses, qui semblent indispensables à l’invasion bactérienne, sont permises par une rupture de l’homéostase intervenant classiquement dans le contrôle des réponses calciques. En effet, le calcium est présent à des concentrations cytosoliques faibles, qui peuvent varier de manière transitoire lors de la stimulation par des agonistes, par le jeu de pompes, canaux et membranaires permettant notamment l’influx calcique à partir du milieu extérieur ou la libération de calcium à partir de réservoirs intracellulaires tels que le réticulum endoplasmique. Lors de la stimulation par les agonistes, la stimulation de phospholipases C à la membrane plasmique conduit à la dégradation du phosphatidylinositol(PI)(4,5)bisphosphate (PIP2) en inositol(1,4,5)triphosphate (InsP3) et diacylglycérol. L’InsP3 stimule des récepteurs (IP3Rs) au niveau du RE, qui conduisent à la libération de calcium. Nous avons montré que les réponses locales durant l’invasion bactérienne étaient induites par une libération d’InsP3, la stimulation d’IP3Rs et la libération du calcium à partir du RE (Tran Van Nhieu et al., 2013). Alors que, classiquement, la diffusion rapide du calcium détermine la brièveté des réponses locales, la polymérisation de l’actine, combinée à un recrutement d’IP3R, au site d’invasion de Shigella entraînent des réponses locales de durée anormalement longue (Tran Van Nhieu et al., 2013). Les rôles de ces réponses calciques locales dans les processus consécutifs à l’invasion bactérienne, la signalisation liée aux mitochondries et à la survie cellulaire sont actuellement en cours d’étude au laboratoire.

3Dans des travaux ultérieurs, nous avions mis en évidence que Shigella induisait une signalisation intercellulaire dépendant de l’ATP extracellulaire et des hémicanaux connexines, favorisant son invasion et sa dissémination dans les cellules épithéliales. En collaboration avec l’équipe de Philippe Sansonetti à l’institut Pasteur, nous avons montré que cette libération d’ATP durant l’invasion bactérienne correspondait à une réponse précoce de la cellule épithéliale contribuant à augmenter l’inflammation au niveau de l’intestin durant l’infection (Puhar et al., 2013). Nous avons également montré que, durant les étapes plus tardives de l’infection, Shigella régule négativement l’émission de ces signaux par l’intermédiaire d’un effecteur de type III, agissant comme une PIP2-4 phospatase produisant du PI(5)P. Sous l’action d’IpgD, le PI(5)P ainsi produit bloque l’ouverture des hémicanaux et la libération d’ATP (Puhar et al., 2013). Ces travaux mettent en avant un rôle majeur de l’ATP extracellulaire dans la régulation de l’inflammation mucosale, ainsi qu’un mécanisme de contrôle de la signalisation par les hémicanaux par le PI5P.

4Nous avions montré que bien que Shigella n’adhère pas constitutivement à la surface des cellules, l’invasion bactérienne est favorisée par la capture des bactéries par de fines extensions cellulaires appelées filopodes. L’ATP extracellulaire stimule la dynamique de capture des bactéries par ces filopodes et donc l’invasion. En collaboration avec le groupe de Patricia Bassereau à l’institut Curie, nous avons caractérisé plus en détail les mécanismes de dynamique de ces filopodes et les facteurs impliqués dans leur rétraction. Nous avons montré que la dynamique d’extension / rétraction des filopodes est déterminée par la différence entre la vitesse d’assemblage des filaments d’actine à l’extrémité des filopodes et celle du flux rétrograde, tirant les filaments du filopode à l’intérieur de la cellule (Bornschlögl et al., 2013). Ainsi, la rétraction du filopode est induite par la coiffe des filaments d’actine qui inhibe leur assemblage à l’extrémité du filopode. À l’aide de mesure de forces avec une pince optique, nous avons montré que l’association entre des récepteurs et les filaments d’actine du filopode représente le facteur limitant la force d’ancrage au filopode (Bornschlögl et al., 2013). Ainsi, lorsque les bactéries induisent un ancrage de récepteurs-filaments d’actine productif à l’extrémité du filopode, ce dernier se rétracte et permet le contact entre la bactérie et le corps cellulaire où l’invasion se produit.

Publications

Articles originaux

5Tran Van Nhieu G., Liu B.K., Zhang J., Pierre F., Prigent S., Sansonetti P., Erneux C., Kuk Kim J., Suh P.-G., Dupont G. et Combettes L., « Actin-based confinement of calcium responses during Shigella invasion », Nature communications, 4, 2013, 1567, DOI : 10.1038/ncomms2561.

Puhar A., Tronchère H., Payrastre B., Nhieu G.T.V. et Sansonetti P.J., « A Shigella effector dampens inflammation by regulating epithelial release of danger signal ATP through production of the lipid mediator PtdIns5P », Immunity, 39(6), 2013, 1121-1131, DOI : 10.1016/j.immuni.2013.11.013.

Bornschlögl T., Romero S., Vestergaard C.L., Joanny J.-F., Van Nhieu G.T. et Bassereau P., « Filopodial retraction force is generated by cortical actin dynamics and controlled by reversible tethering at the tip », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 110(47), 2013, 18928-18933, DOI : 10.1073/pnas.1316572110.

Vera-Robles L.I., Van Tran Nhieu G., Laberty-Robert C., Livage J. et Sanchez C., « Flexible Electroactive Nanomaterials Biotemplated with Versatile M13 Phage Platforms », Advanced Engineering Materials, 15, 2013, 954-961, DOI : 10.1002/adem.201300006.

Guignot J. et Tran Van Nhieu G., « The serine protease EspC from enteropathogenic Escherichia coli regulates pore formation and cytotoxicity mediated by the type III secretion system », soumis.

Revues

6Valencia-Gallardo C.M., Carayol N. et Tran Van Nhieu G., « Cytoskeletal mechanics during Shigella invasion and dissemination in epithelial cells », Cellular Microbiology, 17(2), 2015, 174-182, DOI : 10.1111/cmi.12400.

Chapitres d’ouvrage

7Carayol N. et Tran Van Nhieu G., « The inside story of Shigella invasion of intestinal epithelial cells », dans Cossart P. et Maloy S. (éd.), Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 2013, 3, a016717, DOI:10.1101/cshperspect.a016717.

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Pour citer cet article

Référence papier

Annuaire du Collège de France 2013-2014. Résumé des cours et travaux 114e année, Paris, Collège de France, juillet 2015, p. 1027-1029. ISBN 978-2-7226-0414-8

Référence électronique

Guy Tran van Nhieu, « Communication intercellulaire et infections microbiennes », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 114 | 2015, mis en ligne le 23 mai 2016, consulté le 26 mai 2017. URL : http://annuaire-cdf.revues.org/12072

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Auteur

Guy Tran van Nhieu

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Droits d’auteur

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