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114 | 2015
Annuaire du Collège de France 2013-2014
Résumé des cours et travaux 114e année
VII. Équipes accueillies

Angiogenèse pathologique et normalisation vasculaire

CIRB
Franck Lebrin
p. 1016-1019

Texte intégral

   

Responsable : Franck Lebrin

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1La maladie de Rendu-Osler (MRO) ou télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT) est une maladie génétique rare (1/5000) de transmission autosomique dominante qui se caractérise par des malformations vasculaires. Elle se manifeste cliniquement par des épistaxis spontanées et récurrentes, des télangiectasies au niveau des muqueuses et de la peau et la présence de malformations artério-veineuses (MAV) au niveau des organes majeurs responsables de complications sévères. Les deux principaux gènes impliqués sont endogline (ENG) pour HHT1 et l’activine-like receptor-type 1, ALK1 (ACVRL1) pour HHT2. Ces gènes codent pour des récepteurs de la signalisation du transforming growth factor-β (TGF-β) exprimés au niveau de la cellule endothéliale. Le mécanisme responsable du développement de cette pathologie est une haplo-insuffisance. Les travaux de l’équipe visent à comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables du développement des anomalies vasculaires chez les sujets MRO. L’objectif actuel est de définir des stratégies thérapeutiques efficaces dans le traitement de cette pathologie et plus généralement de démontrer l’intérêt de cibler les péricytes en clinique.

MRO et dérégulation de la spécification des cellules endothéliales

2Les étapes de formation d’un nouveau bourgeon vasculaire à partir d’un réseau préexistant (angiogenèse par bourgeonnement) sont aujourd’hui bien caractérisées et débutent par une sélection de cellules endothéliales spécialisées appelées « tip ». La cellule tip se caractérise par un fort potentiel migratoire et par sa quiescence. Son rôle est d’intégrer les stimuli de l’environnement pour guider le bourgeon vasculaire via l’extension de nombreux filopodes. Par opposition, les cellules endothéliales adjacentes appelées « stalk » sont très prolifératives, garantissant l’élongation du bourgeon vasculaire et la formation d’une lumière. Cette spécification endothéliale dépend d’un cross-talk entre la signalisation Delta like-4/Notch et la signalisation du vascular endothelial growth factor (VEGF) avec un processus d’inhibition latérale assurant une régulation fine de la distance entre deux néo-vaisseaux sanguins. Nous avons caractérisé les souris Acvrl1+/– modèle HHT2 et montrons que ces souris présentent au niveau de la rétine, un réseau vasculaire hyperdense consécutif au trop grand nombre de cellules endothéliales tip sélectionnées. Ces cellules endothéliales tip sont également désorientées avec une incapacité à migrer en direction du front vasculaire où la concentration en VEGF est la plus élevée. Cette angiogenèse excessive chez les souris Acvrl1+/– est associée à une forte inhibition de l’expression de la forme soluble de VEGFR1 produite normalement par les cellules endothéliales « stalk » pour bloquer VEGF localement au niveau du bourgeon vasculaire, maintenant ainsi le gradient permettant une migration orientée correcte des néo-vaisseaux sanguins (Dos-Santos-Luis D. et al., soumis).

3La variabilité des manifestations cliniques chez les sujets MRO suggère l’intervention de facteurs environnementaux. Nous avons récemment évalué le rôle joué par de l’inflammation sur le développement des malformations vasculaires chez les souris Acvrl1+/–. La bactérie Mycoplasma pulmonis est connue pour induire une inflammation chronique de la trachée des souris associée à un remodelage vasculaire. De façon similaire aux données physiologiques, nous démontrons qu’une inflammation chronique de la trachée provoque une angiogenèse excessive avec la sélection d’un nombre anormalement élevé de cellules endothéliales tip. Ce remodelage est dépendent d’une hypersensibilité de l’endothélium des souris Acvrl1+/– au VEGF. Le traitement des souris avec un anticorps anti-VEGF permet de normaliser le réseau vasculaire de la trachée des souris Acvrl1+/– infectées. Nos travaux valident le ciblage de la signalisation VEGF comme stratégie thérapeutique pour traiter les sujets MRO (Dos-Santos-Luis D. et al., soumis). Des essais cliniques sont aujourd’hui en cours pour évaluer l’intérêt des anticorps bloquants dirigés contre VEGF dans le traitement des épistaxis chez les sujets MRO.

Cibler les péricytes pour induire une maturation du réseau vasculaire dans le traitement des épistaxis chez les sujets MRO

4Nous avons précédemment testé, en collaboration avec C. L Mummery (Leyde, Pays-Bas), la thalidomide sur un groupe de patients MRO. La thalidomide est une molécule qui possède des propriétés pharmacologiques originales, en particulier comme régulatrice du système immunitaire, de l’inflammation, et comme inhibiteur de l’angiogenèse. Nous avons montré que l’administration orale de thalidomide est capable de réduire fortement la fréquence et la durée des épistaxis, avec une augmentation significative du taux d’hémoglobine et une suppression du besoin en transfusion sanguine. Nous rapportons un nouveau mode d’action en montrant que la thalidomide n’inhibe pas directement l’angiogenèse mais, plutôt, stimule fortement le recrutement des cellules murales apposées aux vaisseaux sanguins. Ce mécanisme est partiellement dépendent d’une activation de la signalisation du platelet derived growth factor-β. Les péricytes sont les cellules murales des capillaires sanguins. Ils régulent de nombreux processus physiologiques dont l’angiogenèse, la survie du réseau vasculaire, le diamètre et flux sanguin des capillaires et, enfin, contrôlent les échanges entre le sang et le tissu environnant, notamment le passage des solutés, molécules et des cellules immunitaires. En utilisant un système d’électrostimulation sur cellule unique couplé à de la microscopie fluorescence, nous avons analysé les propriétés contractiles des péricytes de rétines isolées des souris Eng+/–, modèle HHT1 et Acvrl1+/–. Nous montrons qu’il existe des défauts de communication entre les péricytes et les cellules endothéliales au niveau des capillaires de type artériolaire. Nous sommes en train d’étudier les mécanismes moléculaires sous-jacents et les conséquences sur la fonctionnalité des capillaires sanguins (Thalgott J., et al., en préparation). Finalement, nous montrons que la thalidomide est capable de normaliser les défauts de recouvrement chez les souris HHT1 et HHT2. Nos travaux valident l’intérêt de la cible « péricyte » dans le traitement des angiodysplasies.

Perspectives thérapeutiques

5Les péricytes jouent un rôle majeur dans le contrôle de nombreux processus physiologiques et pathologiques, notamment au niveau du système nerveux central. Récemment, nous avons mis au point un modèle murin d’irradiation cérébrale. En effet, il existe un risque élevé de neuro-toxicité tardive irréversible après radiothérapie, en partie lié à l’effet de l’irradiation sur le compartiment vasculaire. Nous avons montré que la morphologie des péricytes est modifiée post-irradiation. En conséquence, la communication entre péricytes et cellules endothéliales est rompue, ce qui se traduit par une diminution de la capacité des péricytes à réguler le diamètre des capillaires. De façon concomitante, la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique est anormalement augmentée après irradiation. Un traitement par thalidomide, administrée dans la semaine précédant et suivant l’irradiation, prévient les conséquences de l’irradiation sur les péricytes. L’imperméabilité de la barrière hémato-encéphalique est également préservée. Des études supplémentaires sont en cours pour définir les mécanismes sous tendant l’effet de l’irradiation sur les péricytes ainsi que l’effet protecteur de la thalidomide.

6La thalidomide est une molécule peu spécifique associée à des effets secondaires. Nous sommes en train de cribler des dérivés plus spécifiques en partenariat avec l’institut Curie.

Publications

7Gore B., Izikki M., Mercier O., Dewachter L., Fadel E., Humbert M., Dartevelle P., Simonneau G., Naeije R., Lebrin F. et Eddahibi S., « Key Role of the Endothelial TGF-β/ALK1/Endoglin Signaling Pathway in Humans and Rodents Pulmonary Hypertension », PloS One, 9(6), 2014, e100310, DOI : 10.1371/journal.pone.0100310.

Liu Z., Lebrin F., Maring J.A., van den Driesche S., van der Brink S., van Dinther M., Thorikay M., Martin S., Kobayashi K., Hawinkels L.J.A.C., van Meeteren L.A., Pardali E., Korving J., Letarte M., Arthur H.M., Theuer C., Goumans M.-J., Mummery C. et ten Dijke P., « ENDOGLIN is dispensable for vasculogenesis, but required for vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis », PloS One, 2014, 9(1), e86273, DOI : 10.1371/journal.pone.0086273.

Lebrin F., « Modeling human genetic disorders using induced pluripotent stem cells », dans Durand C. et Charbord P. (éd.), Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, River Publisher, 2015.

Brevet

8(01/17/2014) B1757EP. Use of thalidomide or analogs thereof for preventing neurologic disorders induced by brain irradiation.

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Pour citer cet article

Référence papier

Annuaire du Collège de France 2013-2014. Résumé des cours et travaux 114e année, Paris, Collège de France, juillet 2015, p. 1016-1019. ISBN 978-2-7226-0414-8

Référence électronique

Franck Lebrin, « Angiogenèse pathologique et normalisation vasculaire », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 114 | 2015, mis en ligne le 23 mai 2016, consulté le 23 juin 2017. URL : http://annuaire-cdf.revues.org/12066

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Droits d’auteur

Collège de France

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