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114 | 2015
Annuaire du Collège de France 2013-2014
Résumé des cours et travaux 114e année
VII. Équipes accueillies

Communication jonctionnelle et interactions entre réseaux neuronaux et gliaux

CIRB
Christian Giaume
p. 1008-1011

Texte intégral

   

Responsable : Christian Giaume

1Dans le système nerveux central, les connexines (Cxs), protéines constituantes des jonctions communicantes (JCs), ou gap junctions, et des hémicanaux, sont exprimées en grande quantité dans les cellules gliales, en particulier dans les astrocytes. Actuellement, les travaux de notre équipe portent sur différents aspects des propriétés et des rôles de ces protéines dans les interactions que les cellules gliales établissent avec les neurones que ce soit dans des conditions physiologiques ou pathologiques.

Recherche

Régulation de l’expression et de la fonction des connexines astrocytaires lors de perturbations du cycle veille-sommeil

(Xinhe Liu, Pascal Ezan, Ester Gangozo ; collaboration avec P. Magistretti et Jean-Marie Petit, EPFL Lausanne)

2Il a été récemment montré que les astrocytes contribuent à la régulation du cycle veille-sommeil par l’intermédiaire d’une libération vésiculaire d’ATP qui agit sous forme d’adénosine sur l’activité des neurones. D’autre part, en plus des interactions entre neurones et astrocytes au niveau cellulaire, ces deux populations cellulaires peuvent également interagir à un niveau plus intégré entre circuits neuronaux et réseaux astrocytaires, ces derniers reposant sur l’expression d’un grand nombre de JCs entre ces cellules gliales composés par les Cx43 et Cx30. Nous avons observé que l’expression des ARNm codant pour la Cx30, mais pas la Cx43, était augmentée dans l’hippocampe et le cortex de la souris après six heures de privation de sommeil. La communication jonctionnelle est également augmentée chez les souris sauvages mais pas chez les souris dont le gène codant pour la Cx30 a été invalidé (KO Cx30). Nous avons ensuite étudié le rôle de cette Cx dans la régulation du cycle veille-sommeil chez ces deux types de souris. Nous avons observé que : i) chez la souris n’exprimant pas la Cx30, l’activité locomotrice spontanée était diminuée de 27 % pendant la période d’obscurité et de 38 % pendant la période d’éclairement ; ii) le nombre de stimulations nécessaires pour maintenir la souris éveillée pendant une période de six heures (mesuré en ajoutant des objets nouveaux dans la cage) est augmenté de 49 % chez le KO Cx30 ; iii) la période de sommeil à onde lente enregistrée par électroencéphalographie et électromyographie est augmentée de 50 % chez cette souris lors d’une privation de sommeil de six heures. Afin d’identifier les mécanismes moléculaires responsables du phénotype de la souris KO Cx30, nous avons étudié les niveaux d’expression des ARNm des gènes associés au métabolisme énergétique cérébral, aux neurotransmetteurs et aux systèmes impliqués dans la régulation du cycle veille-sommeil. Nous avons observé une diminution d’expression des gènes suivants : − 12 % pour le transporteur mono carboxylate neuronal (MCT2), − 20 % pour le lactate déshydrogénase, − 16 % pour la glycogène phosphorylase et − 21 % pour la protein targeting to glycogen. Ces résultats suggèrent que la Cx30 joue un rôle important dans le contrôle de l’éveil dans des périodes de forte pression de sommeil, probablement en permettant de répondre à une demande énergétique accrue.

Activation différentielle des hémicanaux connexine 43 et pannexine 1 dans les astrocytes étudiée chez un modèle murin de la maladie d’Alzheimer

(Chendju Yi, Edwige Amigou, Annette Koulakoff)

3Nous avons précédemment montré que l’expression des connexines astrocytaires, qui forment les canaux jonctionnels et les hémicanaux, était augmentée dans les astrocytes directement associés aux plaques amyloïdes dans le cortex et l’hippocampe de patients Alzheimer ainsi que dans un modèle murin de cette pathologie neurodégénérative, la souris APPswe/PS1dE9. Dans une étude in vitro récente, nous avons observé qu’un traitement aigu avec le peptide amyloïde induit une activation des hémicanaux dans les astrocytes, ce qui déclenche une mort neuronale. Par conséquent, nous avons étudié les propriétés des hémicanaux astrocytaires dans la souris APPswe/PS1dE9 à un âge où des plaques amyloïdes sont présentes dans le cortex et l’hippocampe. La contribution respective de la Cx43 et de la pannexine 1 (Panx1) à l’activité hémicanale a été mesurée par capture de bromure d’éthydium dans les astrocytes identifiés par un marqueur de ces cellules, la GFAP, en utilisant des agents pharmacologiques spécifiques pour chacune de ces protéines membranaires. Nous avons observé qu’une activité hémicanal était présente dans tous les astrocytes de l’hippocampe, avec un niveau de capture plus élevée dans les astrocytes directement en contact avec les plaques amyloïdes. La Cx43 est l’élément majeur de cette activité hémicanal avec cependant une composante mineure Panx1 dans les astrocytes associés aux plaques. Les voies de signalisation responsables de l’activation des hémicanaux ont ensuite été identifiées. Nous avons observé que l’inflammation déclenche l’activité des hémicanaux composés à partir de la Panx1, pas de la Cx43, puisque celle-ci est bloquée par la minocycline, un inhibiteur de l’activation microgliale, ainsi que par des antagonistes de cytokines pro-inflammatoires (TNFα et IL1β). Par contre, l’activation des hémicanaux Cx43 dépend des élévations de la concentration intracellulaire de calcium dans les astrocytes. Lorsqu’on réduit cette concentration au niveau de contrôle des astrocytes de la souris sauvage, en bloquant soit les récepteurs membranaires mGluR1 du glutamate, soit les récepteurs IP3/RyR du réticulum endoplasmique, l’activité hémicanal Cx43 est supprimée sans que l’activité Panx1 soit affectée. Ces activités permettent la libération de « gliotransmetteurs » (ATP, glutamate, D-sérine) qui ont des effets délétères sur les neurones. Pris dans leur ensemble, ces résultats suggèrent que les hémicanaux pourraient être en partie responsables des dommages neuronaux caractéristiques de la souris APPswe/PS1dE9. Par conséquent, le ciblage de l’activité des hémicanaux des astrocytes pourrait représenter une stratégie alternative d’intervention thérapeutique qui, au lieu d’agir directement sur les neurones, ciblerait leurs partenaires, les astrocytes.

Publications

4Abudara V., Bechberger J., Freitas-Andrade M., De Bock M., Wang N., Bultynck G., Naus C.C., Leybaert L. et Giaume C., « The connexin43 mimetic peptide Gap19 inhibits hemichannels without altering gap junctional communication in astrocytes », Frontiers in Cellular Neuroscience, 8, 2014, 306, DOI : 10.3389/fncel.2014.00306.

Li T., Giaume C. et Xiao L., « Connexins-mediated glia networking impacts myelination and remyelination in the central nervous system », Molecular Neurobiology, 49(3), 2014, 1460-1471, DOI : 10.1007/s12035-013-8625-1.

Liu X., Petit J.-M., Ezan P., Gyger J., Magistretti P. et Giaume C., « The psychostimulant modafinil enhances gap junctional communication in cortical astrocytes », Neuropharmacology, 75, 2013, 533-538, DOI : 10.1016/j.neuropharm.2013.04.019.

Allard C., Carneiro L., Grall S., Cline B.H., Fioramonti X., Chrétien C., Baba-Aissa F., Giaume C., Pénicaud L. et Leloup C., « Hypothalamic astroglial connexins are required for brain glucose sensing-induced insulin secretion », Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 34(2), 2014, 339-346, DOI : 10.1038/jcbfm.2013.206.

Shrivastava A.N., Kowalewski J.M., Renner M., Bousset L., Koulakoff A., Melki R., Giaume C. et Triller A., « Β-amyloid and ATP-induced diffusional trapping of astrocyte and neuronal metabotropic glutamate type-5 receptors », Glia, 2013, 61(10), 1673-1686, DOI : 10.1002/glia.22548.

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Pour citer cet article

Référence papier

Annuaire du Collège de France 2013-2014. Résumé des cours et travaux 114e année, Paris, Collège de France, juillet 2015, p. 1008-1011. ISBN 978-2-7226-0414-8

Référence électronique

Christian Giaume, « Communication jonctionnelle et interactions entre réseaux neuronaux et gliaux », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 114 | 2015, mis en ligne le 23 mai 2016, consulté le 23 juin 2017. URL : http://annuaire-cdf.revues.org/12062

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Auteur

Christian Giaume

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Droits d’auteur

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