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114 | 2015
Annuaire du Collège de France 2013-2014
Résumé des cours et travaux 114e année
V. Professeurs honoraires

Fondements et principes de la reproduction humaine, 1993-1998

Étienne-Émile Baulieu
p. 911-914

Texte intégral

Activités

  • 1  Baulieu E.E., « Neurosteroids : of the nervous system, by the nervous system, for the nervous syst (...)

1L’essentiel de nos activités a pour ambition de mieux comprendre et traiter les anomalies d’ordre neuro-pathologique que nous avons abordées grâce à nos recherches précédentes sur les dérivés « neurostéroïdes » du cholestérol, formés et actifs dans le système nerveux1. Médicalement, on peut les classer en démences tauopathiques, impliquant au premier chef les modifications structurales et/ou fonctionnelles de la protéine Tau, et d’autre part les conséquences des traumatismes nerveux, physiques ou mentaux, ce qui inclut les états dépressifs.

I. Démences tauopathiques

  • 2  Lebeau M.C., Massol N., Herrick J., Faber L.E., Renoir J.M., Radanyi C. et Baulieu E.E., « P59, an (...)
  • 3  Chambraud B., Sardin E., Giustiniani J., Dounane O., Schumacher M., Goedert M. et Baulieu E.E., «  (...)
  • 4  Giustiniani J., Sineus M., Sardin E., Dounane O., Panchal M., Sazdovitch V., Duyckaerts C., Chambr (...)

2Nos recherches, dans le cadre de l’unité INSERM UMR788, restent centrées sur la pathologie de Tau dont le dysfonctionnement met en cause l’activité physiologique des microtubules neuronaux. Au cours de la maladie d’Alzheimer, les modifications tauopathiques s’associent à une pathologie amyloïde, ce qui n’est pas le cas dans d’autres démences séniles tauopathiques telles, entre autres, que la démence fronto-temporale et la maladie de Pick. La protéine immunophiline FKBP52 que nous avions découverte en 19922 et qui agit sur la structure et le fonctionnement de Tau normale ou modifiée3, est profondément diminuée dans le cerveau de personnes décédées de maladie d’Alzheimer et de démence fronto-temporale4.

  • 5  Giustiniani J., Chambraud B., Sardin E., Dounane O., Guillemeau K., Nakatani H., Paquet D., Kamah  (...)

3Les observations publiées cette année5 portent sur la FKBP52 comme inductrice de filaments d’une protéine Tau génétiquement modifiée (P301L) par une mutation « proline-to-leucine » cause d’une sévère tauopathie psychiatrique chez l’homme. FKBP52 induit aussi la formation d’oligomères de Tau-P301L. Chez le poisson transgénique exprimant ce mutant de Tau, la modification suppressive de FKBP52 entraîne une amélioration du défaut de développement des axones et des branchements dans les motoneurones primaires spinaux. La corrélation de ces effets avec une réduction de Tau phosphorylée et avec une amélioration de l’effet de paralysie stéréotypique concourt à indiquer que l’interaction directe de FKBP52 avec la protéine Tau pathologique module son fonctionnement in vitro et in vivo.

4Nous étudions également la possibilité d’utiliser FKBP52 comme bio-marqueur médicalement utile en la mesurant dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) où nous avons détecté sa présence physiologique et des modifications pathologiques que nous sommes en train d’étudier avec les Drs Marc Roger et Najiba Lahlou à l’Institut de recherches endocrinologiques et métaboliques (IREM) à l’Hôpital Cochin de Paris. Nous avons mis au point une méthode spécifique radio-immunologique suffisamment sensible pour mesurer des modifications significatives de FKBP52 dans le LCR.

II. Traumatismes physiques

5La société de biotechnologie MAPREG, que nous avons créée et dirigeons, a mis au point, avec le Pr Hugues Pascal-Moussellard (hôpital de La Pitié-Salpêtrière, service de chirurgie orthopédique) le programme de phase II pour rechercher chez l’homme traumatisé au niveau de la moelle épinière, les effets de MAP4343 sur l’évolution des lésions médullaires et en particulier la survenue de paraplégie. Dix services de traumatologie français se sont associés à MAPREG pour utiliser le MAP4343 dans la même indication.

6Les brevets correspondants sont : en Europe n° WO 2004/067010, aux États-Unis n° US 8,034,798.

7Les traumatismes cérébraux après agression au niveau du crâne sont également au programme de MAPREG avec le MAP4343. À la suite des premières recherches animales faites grâce aux grants de l’Armée Américaine, le programme d’une phase II est en cours de définition.

8Le brevet européen et la demande de brevet américain n° 2014/0228336 (« The use of 3-methoxy pregnenolone for the preparation of a drug for treating a traumatic brain injury ») correspondent à ces recherches.

III. États dépressifs

  • 6  Bianchi M. et Baulieu E.E., « 3β-Methoxy-pregnenolone (MAP4343) as an innovative therapeutic appro (...)

9À la suite de travaux préliminaires précliniques chez le rat6 (y compris les animaux « Kyoto » résistant aux anti-dépresseurs usuels) et le toupaye, nous avons mis au point un programme de phase II pour utiliser le MAP4343 dans les états dépressifs chez l’homme : le programme a été établi sous la direction de la Pr Marie-Odile Krebs, chef de service et du Pr Raphaël Gaillard, chef de pôle, tous les deux à l’hôpital Sainte-Anne, et du Pr Philippe Fossati, psychiatre à l’hôpital de La Salpêtrière. Ce programme est en cours d’évaluation par les responsables psychiatriques de plusieurs services cliniques français et son exécution doit commencer avant la fin de l’année 2014.

10Le brevet européen no WO 2004/067010 et le brevet américain no 12/232993 traitent de ces indications.

IV. MAPREG

11Le produit thérapeutique phare de MAPREG, MAP4343, est la 3β-methoxypregnenolone, interagissant avec la protéine associée aux microtubules neuronaux MAP2. Il est utilisé dans les traumatismes physiques et psychologiques, états dépressifs inclus. Les activités d’un autre dérivé de la prégnènolone sont en cours afin de disposer, si nécessaire, de formes alternatives au MAP4343 dans les cas pathologiques déjà étudiés ou dans d’autres (par exemple, accidents vasculaires cérébraux, AVC : résultats préliminaires favorables déjà obtenus).

12MAPREG ayant réorganisé et amplifié sa direction administrative, est en période d’augmentation de capital. Au 31 août 2014, cinq fonds de pension français et américains ont manifesté un intérêt précis pour investir selon les besoins nécessaires afin que la phase II des études permettant d’assurer une activité thérapeutique humaine soit accomplie dans les deux années à venir.

Autres activités

13Président du Conseil scientifique d’« Équilibres et populations ».

Président de la Fondation des amis des sciences (académie des sciences).

Conférences et présentations du livre « Libre chercheur » avec Caroline Fourest (2013, Flammarion).

Références

14Baulieu E.E., « Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system », Recent Progress in Hormone Research, The Endocrine Society Press, Bethesda, 52, 1-32, 1997.

Lebeau M.C., Massol N., Herrick J., Faber L.E., Renoir J.M., Radanyi C., Baulieu E.E., « P59, an hsp 90-binding protein. Cloning and sequencing of its cDNA and preparation of a peptide-directed polyclonal antibody », J. Biol. Chem., 267, 4281-4284, 1992.

Chambraud B., Sardin E., Giustiniani J., Dounane O., Schumacher M., Goedert M., Baulieu E.E., « E.E. A role for FKBP52 in Tau protein function », PNAS, 107, 2658-2663, 2010.

Giustiniani J., Sineus M., Sardin E., Dounane O., Panchal M., Sazdovitch V., Duyckaerts C., Chambraud B., Baulieu E.E., « Decrease of the immunophilin FKBP52 accumulation in human brains of Alzheimer’s disease and FTDP-17 », Journal of Alzheimer Disease, 29, 471-483, 2012.

Giustiniani J., Chambraud B., Sardin E., Dounane O., Guillemeau K., Nakatani H., Paquet D., Kamah A., Landrieu I., Lippens G., Baulieu E.E., Tawk M., « Immunophilin FKBP52 induces Tau-P301L filamentous assembly in vitro and modulates its activity in a model of tauopathy », Proc Natl Acad Sci, 111, 4584-4589, 2014.

Bianchi M., Baulieu E.E., « 3β-Methoxy-pregnenolone (MAP4343) as an innovative therapeutic approach for depressive disorders », Proc Natl Acad Sci, 109, 1713-1718, 2012.

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Notes

1  Baulieu E.E., « Neurosteroids : of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system », Recent Progress in Hormone Research, The Endocrine Society Press, Bethesda, 52, 1997, 1-32.

2  Lebeau M.C., Massol N., Herrick J., Faber L.E., Renoir J.M., Radanyi C. et Baulieu E.E., « P59, an hsp 90-binding protein. Cloning and sequencing of its cDNA and preparation of a peptide-directed polyclonal antibody », J. Biol. Chem., 267, 1992, 4281-4284.

3  Chambraud B., Sardin E., Giustiniani J., Dounane O., Schumacher M., Goedert M. et Baulieu E.E., « A role for FKBP52 in Tau protein function », PNAS, 107, 2010, 2658-2663.

4  Giustiniani J., Sineus M., Sardin E., Dounane O., Panchal M., Sazdovitch V., Duyckaerts C., Chambraud B. et Baulieu E.E., « Decrease of the immunophilin FKBP52 accumulation in human brains of Alzheimer’s disease and FTDP-17 », Journal of Alzheimer Disease, 29, 2012, 471-483.

5  Giustiniani J., Chambraud B., Sardin E., Dounane O., Guillemeau K., Nakatani H., Paquet D., Kamah A., Landrieu I., Lippens G., Baulieu E.E., et Tawk M., « Immunophilin FKBP52 induces Tau-P301L filamentous assembly in vitro and modulates its activity in a model of tauopathy », Proc Natl Acad Sci USA, 111, 2014, 4584-4589.

6  Bianchi M. et Baulieu E.E., « 3β-Methoxy-pregnenolone (MAP4343) as an innovative therapeutic approach for depressive disorders », Proc Natl Acad Sci USA, 109, 2012, 1713-1718.

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Pour citer cet article

Référence papier

Annuaire du Collège de France 2013-2014. Résumé des cours et travaux 114e année, Paris, Collège de France, juillet 2015, p. 911-914. ISBN 978-2-7226-0414-8

Référence électronique

Étienne-Émile Baulieu, « Fondements et principes de la reproduction humaine, 1993-1998 », L’annuaire du Collège de France [En ligne], 114 | 2015, mis en ligne le 23 mai 2016, consulté le 25 mars 2017. URL : http://annuaire-cdf.revues.org/11985

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Auteur

Étienne-Émile Baulieu

Membre de l’Institut (Académie des sciences), professeur honoraire au Collège de France

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